干細胞研究：Wnt信號通路抑制劑

Wnt信號通路是一個非常復雜的蛋白質作用網絡，其功能zui常見于胚胎發育和癌癥發生，但也參與成年動物的正常生理過程。Wnt信號途徑可概括為：Wnt →Frz（卷曲蛋白）→Dsh（蓬亂蛋白）→β-catenin的降解復合物解散→β-catenin聚集（細胞質內）, 進入細胞核→TCF/LEF （T細胞因子） →基因轉錄 （如c-myc、cyclin D1） 。β-catenin的降解復合物主要由APC（抑癌基因）、Axin（支架蛋白）、GSK-3β（蛋白激酶）、CK1（酪蛋白激酶）等構成。另外還有其他一些蛋白，如GBP，DKK1，sFRP等，其中GBP作為GSK-3β（wnt信號通路中重要的激酶及負調控因子）的結合蛋白，對wnt信號途徑起正調控作用。DKK1作為一種分泌蛋白，與wnt受體LRP5/6及另一類膜蛋白kremen1/2結合，以三聚體形式阻斷wnt信號向胞內的傳遞。

Wnt信號通路在許多類型的干細胞中對控制細胞增殖起關鍵作用，zui近的研究發現它也影響干細胞的分化。

在人類胚胎干細胞、造血干細胞、腸道干細胞、皮膚干細胞內wnt信號通路具有維持干細胞增殖和抑制分化的功能。另外進一步的研究也發現wnt信號通路在腫瘤干細胞的分化和增殖中也表現出與正常干細胞相似的功能。因此，對wnt信號通路的小分子調節劑（興奮劑或拮抗劑）的研究不僅具有重要的科研意義，另外還具有極大的潛力開發出以wnt信號通路為靶向的藥物。

Wnt信號通路是生物早期發育過程中一個非常保守的信號通路。正常的Wnt信號通路中Wnt配體與受體Frizzled和LRP5/6結合后，可以抑制APC等組成的降解復合物，使細胞質內的β-catenin得以穩定和積累并進一步入核，通過與轉錄因子TCF/LEF結合，開啟下游基因的轉錄。異常激活的Wnt信號不再受到降解復合物的調節并且與多種腫瘤發生、發展關系密切，尤其是Wnt信號中的關鍵分子APC突變可以直接導致結腸癌。Wnt信號通路尤其是下游的β-catenin/TCF4轉錄復合物是近年來興起的一個治療結腸癌等癌癥的藥靶。